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      百余位科學家聯名呼吁生物醫學研究采用重組抗體
      2021/7/2 15:55:57

      原標題:追尋抗體生產的標準化

      ----來自《中國科學報》

       

      我們呼吁發起一個全球合作和資助項目,旨在對所有結合試劑根據編碼序列作出界定。

       

      生物醫學研究中重現性的核心在于,能使用和已發表論文中所描述的完全相同的試劑。但令人擔憂的是,應用最廣泛的蛋白結合試劑——抗體的可靠性存 在嚴重缺陷。在生物體內,抗體能幫助對抗病原體。而在實驗室中,生物學家長期利用它們追蹤感興趣的蛋白質,因為抗體可以結合特定靶標。但在2008年的一 項研究中,約6000種常用商業抗體里,只有不到一半能識別它們的特定靶標。于是,一些廠家持續生產出好的抗體,而其他廠家一直生產的是效果不理想的抗體。

       

      上述數據或許還有些樂觀。事實上,我們認為,關于特征不明顯和界定模糊的抗體問題,可以參考一項研究發現:53項重要臨床前研究中只有6項的科學結論可以復制。在生物醫學研究領域,該問題導致的材料、時間和金錢上的浪費是巨大的。據估計,僅在美國每年這方面的支出就達3.5億美元。為阻止這種損 失,我們呼吁發起一個全球合作和資助項目,旨在對所有結合試劑根據編碼序列作出界定。最關鍵的是,研究人員應該使用重組性抗體或結合試劑。它們都是由可靠 的細胞系制成,而這些細胞系是通過分離并將基因與質粒DNA結合,然后把質粒轉進細胞或細菌中進行培養獲得的。

       

       

      抗體可靠性很難保證 

      幾十年來,研究人員一直使用多克隆抗體。它們是通過將靶標(通常是蛋白質)注入動物體內,并利用得到的血清作為抗體來源而產生的。不過,一種多克隆試劑中只有0.5%~5%的抗體能結合其既定的靶標。同時,抗體的功能性每個批次都不相同,在對動物進行免疫處理時,即使是同一種動物,永遠不會產生完全相同的抗體組合。這使得研究人員很難確定通過這種方式獲得的每一個特定批次組合試劑的特異性。

       

      40年前,通過將正常產生抗體的B淋巴細胞注入癌細胞而產生雜交瘤的方式,第一個單克隆抗體被制造出來。生物醫學界認為,通過這種方式獲得的細 胞系能解決多克隆抗體帶來的很多挑戰。不幸的是,單克隆抗體并非沒有任何問題。 雜交瘤細胞系會相繼死亡,并喪失其抗體基因,或者當脫離冷凍條件時,它們 便不再生長。這意味著,某種特定單克隆抗體的來源可能會永久失去。更重要的是,此類抗體可能和不止一種靶標結合,或許因為它們實際上是擁有多種特異性的抗 體組合,抑或只是因為它們能結合很多蛋白質。為此,就需要進行詳細的表征。

       

      很多制藥和大型生物科技公司擁有用來確認抗體有效并對其進行表征的部門。因此,大多數臨床試驗,尤其是被美國食品藥品監督管理局以及歐盟歐洲藥品管理局批準的醫療程序中使用的試劑都非?煽。臨床試驗之外,在確認試劑的有效性時,很難達到同等程度。而且,只有44%的已發表論文提供比如關于供應商的足夠信息,從而使研究人員能購買到相同抗體。伴隨著諸如不同規格的功能性等生產批次信息而產生的文檔編制質量,也有著很大不同。即使被提供出來,它也可能和供應批次對不上號。

       

       

      改善試劑質量需兩個步驟 

      如果所有抗體能通過其序列被界定并重組出來,全世界的研究人員便可以在相同條件下使用相同的結合試劑。重組抗體的永久生產線可以通過將含有抗體DNA的質粒與細胞系結合而被設計出來。在實踐中,改善可結合蛋白的試劑質量需要兩個步驟。首先,應獲得這些試劑的序列以用于生產廣泛使用的雜交瘤單克隆 抗體。只有這樣,這些抗體才能被重組出來。而多克隆抗體應從研究中被全部淘汰。

      其次,研究人員應采用可直接獲得那些被輕易測序和表達的重組結合試劑的方法。它們包括從上億個變異體中選出最好結合試劑的雙雜交法以及對幾百萬個動物或人類B細胞接受免疫挑戰后進行測序確認出抗體的方法。通過利用序列信息作為一個通用的參考系統,研究人員便能選擇最適合他們需求的結合試劑,并以 一種標準化的方式使用這些試劑。除了抗體,不同種類的結合試劑正處于研發當中,包括擁有人工引入結合表面的蛋白質——重組蛋白骨架以及基于核酸的結合試 劑。同抗體相比較,一些替代性試劑更容易使用和生產。

       

       

      依靠市場的力量 

      在我們看來,生產研究中常用的抗體重組版本在商業上是有利可圖的,即使是序列信息可被公開獲取。這些試劑在研究用抗體市場中的缺席,主要源自經濟方面的考慮,而非技術上的挑戰。很多生產商只是簡單地被利潤更豐厚的治療市場所吸引。

       

      目前,重組結合試劑的生產成本同單克隆抗體相仿,但隨著技術進步,應該會下降,而需求會增加,生產流程也將變得自動化。如果DNA序列可免費獲取,研究人員原則上能自己生產重組試劑,但大多數將更偏好從供應商獲取有質量控制的產品;诖,兩年前一家名為Absolute Antibody的初創公司開始出售通過重組產生并進行測序的單克隆抗體試劑。目前,很多序列已不受專利權限制。這意味著僅靠市場驅動并不能改善可結合蛋白的試劑質量,這在 過去30年已得到證實。在CiteAb數據庫中羅列的近200萬個抗體中,大多數很少被用于研究,從而無法形成有吸引力的商業前景。實現向可表征的重組蛋白質結合試劑的大規模過渡,將需要北美、歐洲、亞洲等全球最大經濟體的公共資助機構在技術研發方面加大投資。這會在關鍵瓶頸——試劑靶標的生產、結合試劑的選擇以及下游的表征工作方面減少開支,提高效率。自2010年啟動的5年期試驗計劃——包括美國國立衛生研究院(NIH)的“蛋白質捕獲試劑項目和歐盟(EU)的Affinomics項目表明,重組技術能被大規模應用。這些項目應該能被擴大,而對于它們的投資應持續至少十年。

       

      我們預估,利用現有技術,將需要10億美元用于生產可表征的、以所有兩萬個人類基因初始產品為靶標的重組結合試劑。這或許低于過去兩年間全球在效果欠佳試劑方面浪費的開支,而且由于數據能得到更好的重現,這方面支出從長遠來看會很容易被補償回來。不過,我們并不提倡儲備科學家幾乎不感興趣的靶標 的試劑。相反,高效的流水線應當被開發出來,用于生產任何有需求的高質量結合試劑。一種可能性是,由公共和私人基金資助的中心聚焦于用戶要求的靶標的生 產、選擇、表征和序列信息的發表,而商業公司專注于生產和配送試劑。一個有用的參照系是結構基因組研究聯盟。過去十年間,這種合作關系利用公共和私人資金設計出由學術界和商業公司部署的高效人類蛋白質生產線。

       

      作為第一步,我們希望科研界的領導者——NIH和EU說服學術用戶、技術開發人員、生物科技公司、資助機構和出版商,并建立一個向這些高質量結 合試劑過渡的實際時間表。僅靠生產經過測序且得到很好表征的試劑不可能改變研究人員的行為。這就要求出版商和資助機構規定在5到10年內視具體資助情況, 已發表論文中的所有結合試劑都必須是重組的,并在序列水平上得到界定。這將反映出過去若干年間的需求,即基因序列和新蛋白質結構的坐標信息應當被儲存起來并實現公開獲取。

       

      如果這些措施能得到實施,科學家將不再想使用未測序的結合試劑,而測序信息的缺席會導致供應商在市場上處于劣勢,未表征和未測序的研究用抗體也會被淘汰。


       
       
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